アルツハイマー型認知症の治療戦略「タウ仮説」と糖尿病の関係とは?
当ブログでは20代・30代・40代から認知症を予防するためにはどうすれば良いか、その方法について考えていますが、この記事ではアルツハイマー型認知症の治療戦略「タウ仮説」について書いていこうと思います。
前回の記事では「糖尿病がアルツハイマー型認知症の原因になる理由」について、『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』(森下竜一・桐山秀樹 著)を取り上げながら述べました。
今回はアルツハイマー型認知症と糖尿病の関係についてより詳しく探ってみたいと思います。
一般的にアルツハイマー病の発症原因として有力なのは「βアミロイド」の蓄積だとされていますが、『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』の中は、近年、もうひとつの有力な仮説として、「タウ仮説」と呼ばれるものがあるそうです。
アルツハイマー病発症の10~20年前から、脳の連合野にβアミロイドの凝集が始まり、老人斑というシミができ、やがて、MCIと呼ばれる軽度認知障害が起こると前に述べた。
しかし、そのMCIを発症する3~5年前に、同じ脳の連合野に、「リン酸化タウ」と呼ばれる物質が蓄積することが最近になって分かってきた。その結果、脳神経の原線維変化と呼ばれる繊維状の塊ができ、これが蓄積すると毒性を発し、凝集することによってやがて神経線維が死滅していく。
まだ明確なメカニズムは解明されてはいないが、βアミロイドの凝集による毒性と、このリン酸化タウ蓄積による毒性の両方が合わさって、アルツハイマー病が発症すると考えられている。(森下竜一・桐山秀樹『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』p38)
ならば、βアミロイドによる老人斑が蓄積した後でも、そのタウのリン酸化を阻害し、凝集を抑制し、分解を促進する治療薬を作れば、MCIになるのを防ぎ、アルツハイマー病への進行を防ぐことができるのではないか、という治療戦略が考え出されてきた。
これが「タウ仮説」と呼ばれるものだ。
つまり、βアミロイドの蓄積から、5~10年後にタウの蓄積が始まる。そして、この後MCIと移行し、アルツハイマー病が発症する。ならば、このタウの蓄積を食い止めることによって、MCIの進行を防ぎ、2~3年後のアルツハイマー病の発症を、その一歩手前で食い止めようという治療戦略である。(森下竜一・桐山秀樹『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』p38~39)
糖尿病からアルツハイマー病に至る発症プロセスとは
では糖尿病とアルツハイマー病は具体的にどのように関わってくるのでしょうか?
『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』のなかでは糖尿病からアルツハイマー病の発症プロセスとして、以下が提示されています。
・不規則な生活習慣と食習慣、運動不足、短い睡眠時間、喫煙
↓
↓
・インスリン抵抗性の増大
↓
・糖尿病
↓
・インスリン抵抗性のさらなる増大による脳内のβアミロイド・タンパクの蓄積
↓
・脳の表面の老人斑の出現
↓
・5~10年後に、脳の内部にリン酸化タウの蓄積
↓
・3~5年後に、軽度認知障害(MCI)の発症
↓
・数年後にアルツハイマー病を発症
(森下竜一・桐山秀樹『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』p72~73)
糖尿病はアルツハイマー病へと進行するリスクが高い
さらに、『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』のなかで、糖尿病患者はアルツハイマー病を発症するリスクが高い理由として、以下のように述べられています。
アルツハイマー病は、発症の10~20年ほど前に、脳の表面に老人斑と呼ばれるシミが付着し、これが放置されると脳の内部にタウ・タンパク質が凝集する。さらに、タウが脳の内部で神経原線維にからみついて毒性を出し、神経細胞を死滅させてしまう。この結果、アルツハイマー病を発症させることが分かっている。
だが、糖尿病患者においては、この老人斑が脳の表面にできる以前から、血管内のβアミロイドの増加で、アルツハイマー病へと進行する危険性が高いのだ。
そこで「糖尿病」「生活習慣病」を防ぐ観点からの新たなアルツハイマー病予防の対策が打ち立てられるようになってきた。(森下竜一・桐山秀樹『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』p75)
このように述べられているとおり、20代・30代・40代の若いうちからアルツハイマー型認知症の発症を防いでいくためには、「糖尿病」「生活習慣病」を予防する観点が必要になってくると考えられます。
そして、アルツハイマー型認知症の予防と対策に必要になってくるのは、普段から白砂糖や人工甘味料などによって、血糖値を急上昇させたり、乱高下させたりしないようにするための「糖質制限」なのです。
糖尿病がアルツハイマー型認知症の原因になる理由
当ブログでは20代・30代・40代から認知症を予防するためにはどうすれば良いか、その方法について考えていますが、この記事では「糖尿病がアルツハイマー型認知症の原因になる理由」について書いていこうと思います。
前回と前々回の記事で、アルツハイマー型認知症と、終末糖化産物「AGE」や糖尿病との関連性について書きましたが、どうやら糖尿病はアルツハイマー型認知症の発症と深い関係があると言えそうです。
そのため、20代・30代・40代から50代にかけて、(若年性)認知症を予防していくためには、油の摂り方を気をつけたり、腸内細菌の集まりである腸内フローラを改善したりすると共に、糖尿病にならないよう「糖質制限」を行っていくことが一つの鍵になりそうです。
『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』(森下竜一・桐山秀樹 著)には、一見無関係に見えるアルツハイマーと糖尿病の関係性について述べられています。少し長いですが、そのくだりを引用してみることにします。
なぜ、一見、無関係に思われるアルツハイマー病と糖尿病が、その発症原因を同じくしているのか。
その「謎」を解く鍵のひとつとなるのが、βアミロイド(アミロイドβと記すことも)というタンパク質の存在である。
アルツハイマー病は、老年になるにつれて、脳細胞にこのβアミロイドが沈着することによって起こると考えられている。
(略)βアミロイドというタンパク質は、若い頃から誰にでもたまる。
それを日々、分解して体外に排出しているのが、インスリン分解酵素である。
本来はインスリンを分解するインスリン分解酵素だが、実はいろいろな物質を分解しており、インスリンが少ないときには、他の物質を分解している。その中のひとつがβアミロイドなのだ。(森下竜一・桐山秀樹『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』p21~22)
人間は、食事をして、主要エネルギー源となる炭水化物を大量に摂ると、血液中にグルコース(糖)があふれて、いわゆる高血糖状態になる。この血液中の糖を筋肉細胞に取り込んで、体を動かすエネルギー源に変えるのが、膵臓のβ細胞から分泌されるインスリンというホルモンである。
ところが、中年になって腹囲に内臓脂肪がたまると、インスリンがなかなか効きにくい状態になる。これを「インスリン抵抗性」と呼ぶ。
インスリンが効きにくくなって、高血糖の状態が続くと、血管内が損傷されるなどして危険なため、血糖を下げる目的でインスリンがさらに大量に分泌される。この結果、血液中が高インスリン状態になってしまうわけだ。
そして、普段なら脳にたまったβアミロイドも分解するインスリン分解酵素が、脳にあふれたインスリンを分解するので手一杯になってしまう。(森下竜一・桐山秀樹『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』p22~23)
その結果、本来ならインスリン分解酵素によって分解、排出される脳内のβアミロイドが、次第に沈着していき、ひいては、メタボから糖尿病、糖尿病からアルツハイマー病を発症してしまうことになる。
これが「アルツハイマー病=糖尿病」説だ。遺伝によって起こるⅠ型、あるいはメタボなどの生活習慣によって起こるⅡ型と比較して、やはり生活習慣を原因として脳内に起こることから、アルツハイマー病を「Ⅲ型糖尿病」、あるいは「脳の糖尿病」とも呼ぶようになってきた。(森下竜一・桐山秀樹『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』p23)
アルツハイマー型認知症の予防には「糖質制限」が大切
このように森下竜一・桐山秀樹氏による『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』の中で、アルツハイマーと糖尿病の関係性について述べられています。
つまり、糖尿病になってしまうと、一般的にアルツハイマー型認知症の原因とされるβアミロイドがインスリン分解酵素によって分解されにくくなるため、βアミロイドが沈着しやすくなってしまうというわけです。
また『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』のなかで森下氏らは、
アルツハイマー病が、もし「脳の糖尿病」であるならば、糖尿病にかかった初期の段階で、それ以上進行しないように、原因となる生活習慣を改善しておく必要がある。すると、糖尿病が悪化しないだけでなく、将来、アルツハイマー病にかかる危険性も減少する。
分かりやすくいえば、糖尿病にかからないようにしておけば、アルツハイマー病にはかかりにくくなる。あるいは、糖尿病とアルツハイマー病は、かかる原因が同じだということだ。(森下竜一・桐山秀樹『アルツハイマーは脳の糖尿病だった』p23~24』)
としています。
そのため、これからアルツハイマー型認知症を予防していくためには、日頃から食事に気をつけ、必要以上に人工甘味料や白砂糖など、血糖値を急上昇させる糖質を摂らないような「糖質制限」を行う工夫が必要になってくると考えられるのです。
認知症と糖尿病とAGEの関係性について
当ブログでは20代・30代・40代から認知症を予防するためにはどうすれば良いかについて書き綴っていますが、この記事では「認知症と糖尿病とAGE」の関係性について書いていこうと思います。
前回の記事「認知症の原因にもなるAGEとは?」では、山岸昌一氏の『老けたくなければファーストフードを食べるな』を取り上げ、老化を促す終末糖化産物「AGE」は認知症の要因にもなるということについて述べました。
今回はまず山岸昌一氏の『老けたくなければファーストフードは食べるな』の中で述べられている糖尿病と認知症の関係性の箇所を引用してみたいと思います。
糖尿病の患者さんには認知症が多いというお話をしましょう。
理由の一つは、やはりAGEです。糖尿病の患者さんは高血糖にさらされているもので、体内のタンパク質がAGE化しやすい。その中にはアミロイド化したタンパク質も含まれます。
それが脳で起こると、老人斑といわれるアミロイドの沈着が起き、認知症を引き起こすわけです。
もう一つは、糖尿病の患者さんは動脈硬化を起こしやすい。血管がつまる脳血管障害が多いため、脳細胞への血流、栄養が途絶えて細胞が死んでしまい、ぼけるのが早いというもの。
つまり糖尿病の患者さんは二重に認知症になりやすいといえます。(山岸昌一『老けたくなければファーストフードを食べるな』p174~175)
山岸昌一氏は『老けたくなければファーストフードを食べるな』のなかで、「AGE」とはヘモグロビンA1cに代表される糖化物質が変質しきった、毒性の強い物質のことであり、「糖化物質の慣れの果て」だと述べています。
ちなみに「ヘモグロビンA1c」とは「正常なヘモグロビンに糖がたんこぶのようにくっついて変質した「糖化産物」」のことであり、高血糖の時に増えると言います。
そのため糖尿病の患者さんは血液中のヘモグロビンA1cの割合が高いのです。
そして「AGE」とは「ヘモグロビンというタンパク質の周囲に四方八方からお菓子のように糖がベタベタとくっついた状態」なのであり、さらに「やっかいなのはこのAGEという最終的な糖化物質が、なかなか代謝されずに、長期間体内にとどまるという点です。赤血球が四ヵ月で入れ替わっても、AGEだけは残ってどんどん蓄積されていく」と述べています。
また山岸昌一氏は、インスリンの抵抗性が強い患者さんの「糖尿病では、インスリン分解酵素、代謝のために分解酵素が使い果たされてしまう」ため、酵素がアミロイドを分解するために回らず、「アミロイドがどんどん沈着して老人斑が広がる」ことで認知症の進行につながるとしています。
したがって、糖尿病と認知症の発症は隣り合わせなのであり、20代・30代・40代の若い頃から認知症を予防するためには白砂糖や、果糖、異性化液糖などの糖質の摂り方に気をつけていく必要があると考えられます。
認知症の原因にもなるAGEとは?
当ブログでは20代・30代・40代から認知症を予防するためにはどうすれば良いかについて書き綴っていますが、この記事では「認知症の原因にもなるAGE」について書いていこうと考えています。
ちなみに前回の記事ではD・パールマター氏の著作を取り上げ、AGEsが認知症の原因になる理由について書きましたが、今回はその「AGEs」を研究している山岸昌一氏の著作『老けたくなければファーストフードを食べるな 老化物質AGEの正体』を取り上げてみたいと思います。
日本におけるAGE研究の第一人者である山岸昌一氏の『老けたくなければファーストフードを食べるな』を読むと、「AGE」の怖ろしさがひしひしと伝わってきます。
その「AGE」とは「終末糖化産物」のことで、「加齢(age)」を意識して名付けられたと言います。
では「終末糖化産物」とは何でしょうか?
その説明をするために大切になってくるのは、「ヘモグロビンA1c」と呼ばれる存在です。
山岸昌一氏によれば、「ヘモグロビンA1c」は「正常なヘモグロビンに糖がたんこぶのようにくっついて変質した「糖化産物」」だといいます。
赤血球中のタンパク質の一種である「ヘモグロビン」は「肺から体の組織に酸素を運搬する働き」をしていることは良く知られていますが、そのヘモグロビンに「糖がたんこぶのようにくっついて変質した」のが「ヘモグロビンA1c」なのです。
終末糖化産物「AGE」の怖ろしさとは?
そして「AGE」とは「ヘモグロビンA1c」に代表される糖化物質が変質しきった、毒性の強い物質のことであり、「糖化物質の慣れの果て」を指しているそうです。
その「AGE」の形成に関係しているのは「メイラード反応」と呼ばれるものだといいます。
「メイラード反応」とは、「長く食品化学の領域で糖とタンパク質の化学反応として研究されてきた」もので、「食品を構成する糖とタンパク質が加熱によって変質する化学反応のこと」だとされています。
また「糖とタンパク質がくっついて褐色ないしは黄色になる「褐変反応」」だと言います。
AGEとアルツハイマー型認知症の関係とは?
そして厄介なのは糖はヘモグロビン以外にも、体内のタンパク質とくっついてしまうところだと言います。
人間の体内にあるタンパク質はヘモグロビンだけでしょうか? いいえ、そうではありません。体の細胞や組織はほとんどがタンパク質でできています。
つまり体内の組織が糖にさらされて、長い間体温で温められていると、どんどん糖化が進み、最終的な糖化物質、つまりAGEになっていく。体のあちこち、そこら中にタンパク質が糖化されたAGEがたまっていて、本来の組織を攻撃するようになる。AGEは異常な糖化物質、モンスターなのです。
人間が老化していく姿とは、こうしたことだったわけです。(山岸昌一『老けたくなければファーストフードを食べるな』p34~35)
山岸昌一氏がこのように述べている通り、モンスターである「AGE」の怖ろしさとは、体中のタンパク質が「AGE」化し、老化を促していくことだと思われます。
ではその「AGE」とアルツハイマー型認知症にはどのような関係性があるのでしょうか?
一般的にアルツハイマー型の認知症は、「アミロイドというタンパク質が脳の組織に沈着して神経細胞が破壊され、進行性の記憶障害、認知機能障害を起こす病気」で「もっとも多いタイプの認知症」だとされています。
また山岸昌一氏は『老けたくなければファーストフードは食べるな』のなかで
アミロイドとはタンパク質が何らかの作用を受けて、本来の構造を保てなくなり、クロスβ構造という特殊な立体構造になってしまい、難溶性の物質として重合、蓄積してしまったものをいいます。
アミロイドになると、ひじょうに溶けにくい不溶性の性質に変わり、組織に沈着しやすくなります。それが脳にたまると脳の神経細胞が死滅し、アルツハイマー型の認知症を引き起こすというわけです。(山岸昌一『老けたくなければファーストフードを食べるな』p171~172)
そしてこのタンパク質がアミロイド化する原因として糖化、すなわちAGE化が関わっています。タンパク質がAGE化すると、本来のタンパク質の機能を失って劣化したり、変質するという話をしましたが、その中にはアミロイド化も含まれます。アルツハイマー型認知症の患者さんでは、βアミロイドのAGE化が三倍進んでいるという報告があります(略)。(山岸昌一『老けたくなければファーストフードを食べるな』p172)
と述べています。
つまり、老化を促す終末糖化産物「AGE」はアルツハイマー型認知症の発症に深く関わっていると考えられるのです。
したがって、20代・30代・40代の若いうちからアルツハイマー型認知症を予防するためには、この「AGE」が形成されないよう、日頃の食事に気をつけることが重要になってくると考えられます。
この「AGE」が大量に含まれる食品はこんがりと焦げ目や焼け目がついた料理や電子レンジで2、3度温めた食品、果糖が含まれた清涼飲料水やハンバーガーなどのファーストフードだと言います。
さらにポテトチップスとフルクトースコーンシロップ・異性化液糖が含まれた清涼飲料水の組み合わせは「AGE」の観点からすると最悪だと山岸氏は述べています。
当ブログでは認知症発症の要因としてサラダ油や白砂糖を取り上げてきましたが、この「AGE」も認知症の発症に深く関わっているように思います。
AGEsが認知症の原因になる理由とは?
当ブログでは20代、30代、40代から若年性の認知症を予防するには、どうすれば良いのか、その方法を探っていますが、前回の記事で取り上げたデイヴィッド・パールマター氏の『「いつものパン」があなたを殺す』を読んでいると、「AGEs」と呼ばれるものが、どうやら認知症と関係していることが、分かってきます。
日本でも「AGEs」は老化を促す原因だとして注目されていますが、その「AGEs」とは、糖化反応によって形成される「終末糖化産物」のことだと言います。
糖化反応とは、糖分子がタンパク質、脂肪、アミノ酸に結合することを意味する生化学用語だ。糖分子自身が結合し、自然発生的に起こる反応で、メイラード反応と呼ばれることもある。
(中略)
このプロセスは終末糖化産物(通例、AGEsと略記される)を形成し、このAGEsによってタンパク質の繊維がゆがめられ、硬くなってしまう。
年相応に老化しているヒト、つまりシワやたるみ、肌の変色があり、また加齢によって輝きが失われた人を見ると、AGEsの作用がわかる。その身体的影響は裏切り者である糖と手を組んだタンパク質によるものであって、AGEsが肌の老化において重要な役割を果たしている理由の説明にもなる。(デイヴィッド・パールマター『「いつものパン」があなたを殺す』白澤卓二訳 p179~180)
糖化反応は、生命にとって不可避な代謝や基本的な老化のプロセスの産物である。
最近では糖分子とタンパク質の結合を利用して、糖化反応がどれだけ進んでいるかを計測することすら可能だ。
(中略)
脳と体のアンチエイジングの目的は糖化反応を制限するか、遅らせることは明らかだ。実際に、アンチエイジングの計画の多くは、現在、どのように糖化反応を軽減し、ひいては有毒な結合を解消させようとするのかに注目している。しかし、高炭水化物の食事をしていながらではそれは実現できない。炭水化物の食事によって糖化反応のスピードは増すからだ。
とくに糖質は糖化反応を急速に促進する。というのも、糖質は体内のタンパク質とたやすく結合するからだ(ちなみに、アメリカにおいて、食事のカロリー源のナンバーワンは異性化糖だ。これは糖化反応の速さを一〇倍に上げる)。(デイヴィッド・パールマター『「いつものパン」があなたを殺す』白澤卓二訳 p180~181)
タンパク質が糖化すると、少なくとも二つの重要な事態が起きる。
まず、糖化したタンパク質の機能はにぶくなる。次に、タンパク質はいったん糖と結合すると、同様にダメージを受けたほかのタンパク質とも結びつき、この結合によってますます機能は低下する。
おそらくもっと重要なのは、タンパク質はいったん糖化されるとフリーラジカルの産生が大幅に増え、これをきっかけに組織は破壊され、脂肪、そのほかのタンパク質、DNAさえもダメージを受けるということである。
困ったことに、タンパク質の糖化反応そのものは代謝の正常なプロセスであるにもかかわらず、度を超すと多くの問題が持ち上がる。
糖化反応の度合いが高まると、認知低下のほか、腎臓疾患、糖尿病、血管疾患、それにいま述べたような老化自体の実際のプロセスにも結びつくのだ。
体内のどんなタンパク質でもこの糖化プロセスは避けられず、AGEsになり得る。だからこそ、世界中の医学研究者は薬物を用いてAGEsの形成を軽減するさまざまな方法を、懸命になって開発しようとしているのだ。しかし、AGEsを形成させない一番の方法は何より、AGEsの形成に使える糖質を減らすことであるのは明らかだ。(デイヴィッド・パールマター『「いつものパン」があなたを殺す』白澤卓二訳 p181~182)
AGEsとアルツハイマー型認知症の関係とは?
さらにデイビッド・パールマター氏は、『「いつものパン」があなたを殺す』のなかで「脳にダメージを与えたくないなら、「糖化」を防げ」として、以下のように述べています。
AGEsは、炎症がもたらすダメージの原因となるだけではなく、血管に対するダメージも伴い、さらには糖尿病と血管にかかわる問題にもつながる。
冠動脈性心疾患や脳卒中のリスクが糖尿病では大幅に増えるのだ。糖尿病を抱える多くの人は脳に血管を供給する血管にかなりのダメージを受けている。その血液供給の問題が原因となり、アルツハイマー病ではなくても認知症に苦しむ可能性がある。
先に、LDL、いわゆる悪玉コレステロールは、脳に欠くのできないコレステロールを運ぶ大切な運搬体のタンパク質であると説明した。このLDLは酸化されるときにかぎって血管を破壊する。加えてタンパク質であるLDLは糖化されるとき、劇的に酸化を増大するのだ。
酸化ストレスと糖質は明らかに結びついている。タンパク質が糖化されると、産生されるフリーラジカルの量は五〇倍に増え、これがきっかけで細胞の機能を失われ、結果的に細胞は死んでしまう。
悲しいことに、アルツハイマー病、パーキンソン病、ルー・ゲーリッグ病のような深刻な神経障害の診断が下されるまでにすでにダメージは生じている。つまり、脳に損傷を与える酸化ストレスの活動を軽減したいなら、糖化に利用される糖質を減らさなくてはならない。(デイヴィッド・パールマター『「いつものパン」があなたを殺す』白澤卓二訳 p182~183)
デイヴィッド・パールマター氏は「AGEs」とアルツハイマー病の関係性について、このように述べています。
つまり、若いうちからアルツハイマー型認知症を予防するためには、この終末糖化産物である「AGEs」が形成されないよう、適度に糖質を減らしていくことが、重要になってくると考えられるのです。
当ブログでは、体調を崩すほどの過剰な糖質制限を推奨するわけではありませんが、白砂糖や異性化糖が大量に含まれた甘い物を食べ過ぎるのは、やはり、認知症を予防し、脳の健康を維持していくためには、良くないと言えそうです。
また、腸内細菌の集まりである腸内フローラにとっても、白砂糖は良くないとされているため、脳だけではなく、腸の健康のためにも、白砂糖や人工甘味料(異性化糖、果糖ブドウ糖液糖など)が含まれた甘い物の摂りすぎには気をつけたほうが良いと思われます。
砂糖に関しては以前も、「白砂糖やブドウ糖の摂りすぎがアルツハイマー型認知症を引き起こす?」という記事で、白砂糖の代わりにオリゴ糖を摂ることをおすすめしましたが、砂糖の代わりにオリゴ糖や低GI値のココナッツシュガーなどを摂るようにすることが20代、30代、40代からの若年性認知症予防対策につながっていくと考えられます。